2024年8月27日，上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院卞月珉教授與美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Jonathan Abraham教授團(tuán)隊(duì)合作，作為共同第一作者，在國際頂級期刊《Cell》上發(fā)表題為Viral DNA polymerase structures reveal mechanisms of antiviral drug resistance的研究論文。論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.048

DNA 聚合酶是一類重要的藥物靶標(biāo)，系列結(jié)構(gòu)研究捕捉到了其構(gòu)象的多樣性。然而，對于聚合酶的動態(tài)構(gòu)象對藥物抗性的影響，仍是困擾人們的一大問題。核苷類似物阿昔洛韋、以及焦磷酸類似物膦甲酸鈉靶向作用于單純皰疹病毒（herpes simplex virus, HSV）聚合酶。對于這兩種抗病毒藥物，聚合酶（UL30或Pol）的催化亞基中多個位置的突變可以導(dǎo)致臨床耐藥。突變與耐藥性的產(chǎn)生；阿昔洛韋以及膦甲酸鈉對HSV Pol的選擇性，目前二者機(jī)理均不明確。

該研究首次揭示了多種構(gòu)象下與DNA結(jié)合的單純皰疹病毒聚合酶全酶（DNA-bound herpes simplex virus polymerase holoenzyme），以及其與臨床使用的抗病毒藥物的相互作用。HSV聚合酶是由Pol和一個促進(jìn)長鏈DNA合成的過程性亞基（UL42）組成的異二聚體。HSV Pol具有典型的拇指、手掌和手指域，3'-5'外切酶域（Exo），以及NH2末端域（NTD），UL42作為單體緊密結(jié)合DNA。

相關(guān)工作直觀展示了催化亞基Pol和過程因子UL42如何結(jié)合DNA以促進(jìn)持續(xù)的DNA合成。值得指出的是，在沒有引入核苷酸的情況下，Pol處于多種構(gòu)象中，手指域處于閉合狀態(tài)；而與藥物結(jié)合的結(jié)構(gòu)揭示了抗病毒藥物對處于閉合構(gòu)象聚合酶的親和力與選擇性。此外，分子動力學(xué)模擬和抗藥性突變體的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)表明，相關(guān)抗性突變是通過調(diào)節(jié)構(gòu)象動態(tài)以實(shí)現(xiàn)對藥-靶相互作用的阻礙，而不是直接影響藥物結(jié)合，從而闡明了導(dǎo)致藥物選擇性的機(jī)制。

卞月珉，教授，博士生導(dǎo)師，上海市海外高層次人才。本科畢業(yè)于中國藥科大學(xué),博士畢業(yè)于美國匹茲堡大學(xué)。曾擔(dān)任資深計(jì)算科學(xué)家職位，就職于美國麻省理工和哈佛大學(xué)布羅德研究所從事新藥研發(fā)工作，2024年3月全職加入上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院。長期致力于人工智能藥物發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究，通過開發(fā)并整合機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)算法，計(jì)算化學(xué)與計(jì)算生物學(xué)策略手段，加速臨床前早期藥物發(fā)現(xiàn)。擔(dān)任英國國家研究與創(chuàng)新署UKRI、智利國家研究與發(fā)展署ANID等機(jī)構(gòu)基金評審?fù)饧畬＜摇＝迥辏硇猿晒謩e發(fā)表于Nature, Cell等頂級學(xué)術(shù)期刊。