潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis, UC）是一種伴有長期炎癥和腸道菌群失衡的炎癥性腸病，臨床現有非甾體抗炎藥物以及激素藥物療效欠佳或副作用大。近日，過程工程所生物藥制備與遞送重點實驗室基于數據挖掘和臨床發現，設計并創建了嵌合硒點的工程化益生菌制劑，通過協同恢復腸道菌群穩態和氧化還原穩態，實現了安全高效的UC治療。相關工作于8月27日發表在 Cell Host & Microbe (DOI: 10.1016/j.chom.2024.07.028)。

鑒于菌群失衡可能加劇腸道炎癥反應，補充益生菌已成為緩解UC癥狀和恢復腸道微生態平衡的重要策略。然而，益生菌口服后出現的胃酸耐受性差、腸道黏附性差等問題，導致腸道中補充的益生菌數量和存活率非常低。此外，結腸病灶部位的病理微環境復雜，存在著諸多其他致病因素。

面對以上挑戰，過程工程所生物藥制備與遞送重點實驗室馬光輝院士和魏煒研究員團隊基于多年的生物劑型工程研究基礎，提出了嶄新的益生菌治療策略。研究團隊首先利用機器學習揭示了UC患者中乳桿菌屬在眾多缺失益生菌中權重最高，同時基于生物信息學發現病灶部位氧化應激的升高覆蓋所有細胞類型。進一步與北京大學第一醫院崔一民教授團隊展開交叉合作，收集的臨床樣本證實了上述結果，并發現了乳桿菌屬豐度、活性氧（ROS）水平與炎癥嚴重程度之間存在明顯的相關性。

上述結果表明，UC的治療需要同時考慮補充活性乳桿菌和高效清除ROS。因此，研究團隊提出了干酪乳桿菌和高活性硒共遞送的策略。首先在干酪乳桿菌（Lac）上誘導形成細菌周被膜（pericellular film），借助其內部多糖網絡的空間限域結晶作用，研究人員實現了在細菌表面成功嵌合超小尺寸的硒點（Se-fLac），硒點的活性遠高于傳統方法合成的硒納米顆粒。口服后，Se-fLac有效地增強了Lac的胃酸耐受和腸道黏附。在病灶部位，硒點高效清除活性氧自由基，而Lac調節失衡腸道菌群，實現腸道氧化還原穩態和菌群穩態的恢復，且這兩個方面具有相互促進作用，以此協同增強治療效果。

圖1. Se-fLac的制備、增強口服遞送和協同穩態恢復的示意圖

鑒于臨床UC發病情況的復雜性，研究人員構建了多種小鼠模型，通過結腸長度、炎癥細胞比例、炎癥因子水平等多維度證明了Se-fLac能夠顯著改善UC的癥狀，且治療效果遠優于臨床藥物（氨基水楊酸，地塞米松等）。此外，研究人員還構建了更貼近臨床的食蟹猴UC模型，Se-fLac治療后恢復了腸道氧化還原穩態和菌群穩態，炎癥水平、腸腔出血和腸壁變厚得到明顯改善。

圖2. Se-fLac在食蟹猴UC模型中的治療效果。(A) UC模型建立、治療和評估的實驗設計; (B) 8-OHdG含量的測量; (C) 腸道菌群相對豐度的百分比; (D) 血液和糞便樣本中多種炎癥相關指標的檢測; (E) 腹部B超粘膜層厚度的測量; (F) 顯示粘膜層潰瘍和出血的結腸鏡圖像

據研究人員介紹，上述成果仍處于動物水平的臨床前研究階段，實際臨床療效有待進一步研究。鑒于Se-fLac僅包含FDA批準的可口服成分干酪乳桿菌和硒，并且在小鼠和食蟹猴模型中確認了安全性和有效性，該創新劑型具有較大的臨床轉化潛力。

近年來，過程工程所生物藥制備與遞送重點實驗室馬光輝院士團隊魏煒研究員創制了一系列藥物和疫苗遞送新劑型，在動物模型上成功用于腫瘤、傳染病和炎癥性疾病的防治，并且部分劑型已通過醫院倫理批準進入個體化臨床研究。相關工作相繼發表于 Nature 2023, 624, 630、 Nat Nanotechnol 2023, 18, 933、 Nat Nanotechnol 2021, 16, 1413、 Sci Transl Med 2021, 13, eabb6981、 Nat Biomed Eng 2023, doi.org/10.1038/s41551-023-01112-3、 Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、 Nat Biomed Eng 2021, 5, 968、 Sci Adv 2021, 7, eabd7614、 Sci Adv 2021, 7, eaba2458、 Sci Adv 2020, 6, eaay7735、 Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、 Nat Commun 2023, 14, 8398、 Nat Commun 2023, 14, 4505、 Nat Commun 2022, 13, 4214、 Nat Commun 2021, 12, 6399、 Nat Commun 2019, 10, 5165、 Nat Commun 2017, 8, 14537等期刊上。

過程工程所研究員魏煒，中國科學院院士、過程工程所研究員馬光輝和北京大學第一醫院崔一民教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金項目、北京自然科學基金等項目的支持。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(24)00287-7

（生物劑型與生物材料研究部）